湖南省药品上市许可持有人(委托生产情形)检查要点(试行)

 

第一章 总则

第一条 为进一步规范药品上市许可持有人(委托生产情形)核发药品生产许可证和日常监督检查,根据《中华人民共和国药品管理法》《药品生产监督管理办法》等法律法规规章,制定本检查要点。

第二条 药品上市许可持有人(以下简称持有人)是指取得药品注册证书的企业或者药品研制机构等。

第三条 本检查要点适用于湖南省内持有人(委托生产情形)申请办理《药品生产许可证》现场检查以及日常监督检查。

第四条 坚持风险管理原则,现场检查时应综合考虑和评估缺陷的性质、严重程度及其风险,对检查结果进行评定。

对于主要缺陷和一般缺陷,持有人能够采取有效措施进行整改并经复查核实后,评定结果为“符合”;对于严重缺陷,表明持有人未能对产品生产全过程进行有效控制的,或者一般缺陷的整改情况或计划不能证明持有人能够采取有效措施进行改正的,评定结果为“不符合”。

第五条 依据本《要点》对持有人进行现场检查时,对涉及相关法律法规、《药品生产质量管理规范》(2010年修订)及国家相关规定的内容,还应结合相关规定进行检查。

第二章 机构与人员

第六条 持有人应建立与产品质量、生产、安全管理相适宜的组织机构,具备履行质量保证和质量控制的能力,各部门职责规定应当清晰。

第七条 持有人应当配备足够数量并符合《药品生产质量管理规范》(2010年修订)规定的人员,企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人、质量受权人等关键人员应为全职人员,企业负责人还应当符合《药品生产监督管理办法》第二十八条规定,相关岗位职责应当清晰明确。

从事药品质量及药物警戒管理人员应当具有相应学历和专业工作经历、并经专业知识培训与考核合格,具备履职能力,并签订劳动合同/任命书/受权书、岗位说明书等。

持有人企业负责人、生产负责人、质量负责人、质量受权人发生变更的,应依法申请并办理变更。

第八条 持有人应对关键岗位人员和与药品生产、质量有关的人员定期开展相关法律法规、相应岗位职责、技能培训,确保相关人员具备履职能力。

第九条 持有人应建立并执行直接接触药品工作人员健康检查规定,避免患有传染病或者其他可能污染药品的疾病的人员从事直接接触药品的工作。

第三章 质量保证体系

第十条 持有人应当建立药品质量保证体系,依法对药品研制、生产、经营、使用全过程中药品的安全性、有效性、质量可控性负责,保证药品生产全过程持续符合法定要求。

持有人委托生产的,其质量保证体系应与受托企业的质量保证体系有效衔接,监督受托企业持续具备质量保证和控制能力。

第十一条 持有人应当建立并执行年度报告制度。

第十二条 持有人应当建立药品追溯制度与体系,按照规定向药品追溯协同服务平台提供真实、完整、准确的追溯信息,保证药品可追溯。

第十三条 持有人应建立保证药品质量的规章制度,并符合《药品生产质量管理规范》《药品经营质量管理规范》等要求。

持有人委托其他企业进行药品研制、生产、经营相关活动(包括药品存储、运输)的,应当建立并执行以下制度文件,按规定完成相关记录或报告,并与受托企业的质量保证体系文件能有效衔接;相关制度、记录或报告包括但不限于:

(一)药品质量回顾分析制度及药品质量回顾分析报告;

(二)对受托企业的审核程序、现场审核报告及记录;

(三)药品上市放行管理程序与记录;

(四)药品研制、生产、经营监督管理程序及记录;

(五)药品质量投诉管理程序、记录与报告;

(六)药品退货管理程序与记录;

(七)药品召回管理程序与记录;

(八)偏差管理程序与记录;

(九)变更控制程序与记录;

(十)药品质量标准及检测程序文件;

(十一)生产工艺规程及空白批生产记录;

(十二)与药品质量直接相关的物料合格供应商名单;

(十三)质量信息沟通及处置规定与沟通记录;

(十四)受托生产企业共线生产品种列表及风险评估报告(或关于避免污染及交叉污染的相关程序与记录/报告);

(十五)自检管理程序及记录;

(十六)不合格品处理程序与记录;

(十七)纠正与预防措施的管理程序与记录;

(十八)特殊药品管理程序及空白记录(针对特殊药品使用单位)。

第十四条 持有人委托其他企业进行药品研制、生产、经营相关活动(包括药品的储存与运输)的,受托方资质应当符合法律法规规定;持有人应当与受托方签署委托协议和质量协议,明确双方药品质量责任,质量协议内容应当符合国家规定,不得通过质量协议转移依法应由持有人履行的义务和责任;持有人应当定期开展审核及评估。

委托活动依法需要批准的应当在获得批准后实施。

第十五条 持有人应当建立药品变更管理制度,依法履行药品上市后变更管理责任,按照规定开展相关研究,全面评估、验证变更事项对药品安全性、有效性和质量可控性的影响,并按规定实行分类管理,依法取得批准、备案或者报告,并在药品品种档案中完成其生产场地登记,确保药品品种档案的真实、准确与及时更新,接受药品监督管理部门的监督检查。

第十六条 持有人应当建立并执行偏差管理制度,对因偏差、实验室结果超标、投诉、变更和产品质量回顾分析发现等与药品相关的问题进行有效管理,偏差处理报告、纠正和预防措施应当经持有人审核并批准。

第十七条 受托生产企业应当对原辅料、包装材料、中间产品和成品的检验进行方法学验证和确认,验证或者确认方案和报告应当经持有人审核和批准;部分检验项目委托第三方检验的,委托第三方检验的协议应当经持有人批准。

第十八条 持有人应当确保原辅料、包装材料和成品的留样(包括留样方法和留样数量等)符合药品GMP的要求。

第十九条 持有人应当批准稳定性考察方案。委托双方任何一方所进行的稳定性考察数据和评价结果均应及时告知对方,评价应该包括与历史批次(包括注册申报批次、其他受托方生产的批次等)的数据对比和分析,以便及时发现稳定性不良趋势。

第四章 委托生产管理

第一节 厂房与设施、设备

第二十条 持有人应当定期对受托生产企业的生产条件、质量管理情况进行评估,确保能满足委托药品的生产条件、技术水平。评估内容至少包括:

(一)厂房设施和设备等生产条件和能力满足委托生产药品的国家药品标准和经药品监督管理部门核准的注册标准及生产工艺要求。

(二)受托方应当根据委托生产药品的特性、工艺和预定用途等因素,确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性,并有相应的报告。

持有人应当对受托生产企业产品共线生产风险评估报告进行审核。

第二十一条 持有人应当确认受托生产企业按照预防性维护计划及时对厂房、设施和生产设备进行维护或者维修,并评估该活动对产品质量的影响。

第二十二条 持有人或者受托生产企业负责相关检验的,应当具备与需检验的原辅料、包装材料、中间产品和成品相适应且符合药品GMP要求的质量控制实验室;委托第三方检验的,应当确认承检方具备符合要求的质量控制实验室。

第二节 物料与产品

第二十三条 持有人应当建立物料供应商的选择、管理和审核管理制度,履行物料供应商的选择、管理和审核管理责任,确保供应商符合国家药品监督管理局制定的质量管理规范以及关联审评审批有关要求。持有人应当将合格供应商目录提供给受托生产企业,经受托生产企业审核合格后,纳入受托生产企业合格供应商目录,用于受托生产企业入厂时的核对验收。

第二十四条 持有人应当对供应商进行评估和批准,建立物料供应商档案,定期对供应商进行质量评估,对主要物料供应商的质量管理体系进行现场质量审计。受托生产企业应当审核并留存供应商档案,必要时可以参与持有人的质量审计。

第二十五条 持有人应当在质量协议中明确物料的采购、验收、取样、留样、检验和放行责任。

第二十六条 持有人负责产品上市放行,不得将产品上市放行委托受托生产企业进行,上市放行前应当确认成品完成全检,对受托生产企业的检验记录及结果进行审核,并留存检验报告书。

受托生产企业负责产品出厂放行。

第二十七条 持有人委托生产企业储存物料和产品的,应当明确物料和成品的运输过程及受托生产企业的责任、存储条件的维护措施、以及标签信息的准确无误,防止混淆、差错、污染和交叉污染而采取的防护措施,确保物料和产品转移过程中的质量可控。持有人自行储存物料和产品的,应当符合药品GMP相关要求。

第三节 确认与验证

第二十八条 持有人应当审核并确认受托生产企业按照年度计划实施确认与验证,确保受托生产企业按照药品GMP进行受托药品的相关确认与验证工作,保证其持续验证状态。

第二十九条 持有人应当对受托生产企业进行的受托药品生产工艺、清洁、检验方法等相关确认与验证工作进行审核。

第四节 生产管理

第三十条 持有人应当派员对委托生产的全过程进行指导和监督,确保受托生产企业按照药品GMP要求、国家药品标准和药品监督管理部门核准注册标准和生产工艺生产。

第三十一条 持有人应当或者委托受托生产企业根据药品监督部门核准的生产工艺制定工艺规程,并经双方共同审核批准。

第三十二条 质量协议或者受托生产企业质量管理体系文件中,应当对受托产品的生产日期、产品批号、有效期的编制方法进行规定。

第五章 风险管理

第三十三条 持有人应当建立风险管理体系,制定符合法律法规要求的制度,按规定记录或报告。相关制度、记录、报告包括但不限于:

(一)上市后药品风险管理程序及计划;

(二)短缺药品停产报告制度及记录/报告;

(三)药品安全事件处置方案,培训和应急演练记录。

第三十四条 持有人应当与受托生产企业建立相衔接的药品生产风险管理程序,确定风险评估的周期和情形,并按要求开展风险评估、控制、验证、沟通、审核和回顾等质量管理活动,对已识别的风险及时采取有效的风险控制措施,保证产品质量。

第三十五条 持有人应针对不同的风险项目或数据,结合实际选择相应的风险评估工具和方法。

第六章 药品上市后管理

第三十六条 对附条件批准的药品,持有人应当采取相应风险管理措施,在规定期限内按照要求完成相关研究,并按照要求提出补充申请、备案或者报告。

第三十七条 持有人应当对已上市药品的安全性、有效性和质量可控性定期开展上市后评价并建立工作程序,主动开展上市后研究,持续开展药品风险获益评估和控制,并根据有关数据及时备案或者提出修订说明书的补充申请,持续更新完善说明书和标签。

第三十八条 持有人应当依法建立并执行药品再注册工作制度。

第七章 药物警戒管理

第三十九条 持有人应当按规定建立药物警戒体系,对药品不良反应及其他与用药有关的有害反应信号进行有效的监测、搜集、调查、分析和研判,对质量安全风险及时进行处置。

第四十条 持有人应当依法建立并执行药物警戒相关工作制度和程序,并如实记录或报告,相关制度、程序应当与受托生产企业体系文件有效衔接。相关工作制度、程序、记录、报告包括但不限于:

(一)药品不良反应监测程序与报告;

(二)建立和保存药品不良反应监测档案的制度及档案;

(三)药品不良反应或者群体性不良事件报告、调查、评价、处理的制度和记录;

(四)定期安全性更新报告的制度和报告;

(五)开展重点监测的制度和记录。

第四十一条 持有人应当公开联系方式,包括网站、办公地址、联系方式等。

第八章 文件与记录管理

第四十二条 持有人应当建立有效的文件与记录管理程序,指定人员负责文件的起草、修订、审核、批准、使用、撤销、复制及保管,确保文件编号及版本控制能保证文件的有效性及可溯性,定期对文件进行审核,保证其适用性。

第四十三条 持有人应当按照质量协议的要求向受托生产企业提供必要的技术资料,按规定对受托生产企业制定的委托生产技术文件进行审核。委托双方的技术资料或者生产技术文件应当在质量协议中明确。

第四十四条 持有人与受托生产企业应当针对委托生产品种建立覆盖全过程的、符合药品GMP要求的文件,并按照药品GMP要求保存所有生产质量文件和记录。委托双方应当在质量协议中明确各自保存的文件和记录,防止出现遗漏,确保所有的文件和记录可以随时查询以及在受控程序下复制。

第四十五条 持有人与受托生产企业应当保证与委托药品相关的所有生产质量文件和记录真实、准确、完整和可追溯。生产质量文件和记录包括纸质记录、电子数据、双方质量信息沟通记录等。

第九章 责任赔偿

第四十六条 持有人应当具备所持有药品导致侵权责任的赔偿能力,依法承担赔偿责任。

第四十七条 因药品质量问题受到损害的,受害人可以向药品上市许可持有人、药品生产企业请求赔偿损失,也可以向药品经营企业、医疗机构请求赔偿损失。接到受害人赔偿请求的,应当实行首负责任制,先行赔付;先行赔付后,可以依法追偿。

第四十八条 持有人委托其他企业进行药品生产、经营相关活动的,委托协议中应当规定药品侵权赔偿责任的内容。

第十章 附则

第四十九条 本要点自2021年1月1日起施行,有效期2年。国家药监局制定出台新规定的,从其规定。

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