FDA人用药中亚硝胺类杂质的控制:原料药中出现亚硝胺类杂质的根本原因

【来源:FDA官网,发布时间:20200901日】

 

FDA收集的最新信息表明,原料药中出现亚硝胺类杂质的几种常见的根本原因:

1、导致亚硝胺形成的一般条件

如果在酸性反应条件下出现仲胺、叔胺或季胺和亚硝酸盐,则有可能形成亚硝胺。在这些条件下,亚硝酸盐可能会形成亚硝酸,亚硝酸有可能与胺反应形成亚硝胺(见图1)。如果在淬灭残留叠氮化物(生成四唑环或引入叠氮基团至分子结构时常用的试剂)时使用了亚硝酸,同时有胺的前体出现时,则形成亚硝胺的风险会更高。

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图1. 形成亚硝胺的代表性反应

即使有精制操作,但在一个步骤中所用的亚硝酸盐仍有可能会带入后续步骤,并与胺反应生成亚硝胺类杂质。因此,只要有亚硝酸盐存在,就不能排除其会带入后续步骤的可能性。一般来说,在有仲胺、叔胺或季胺出现时使用亚硝酸盐的工艺都有产生亚硝胺类杂质的风险。

2、可能形成亚硝胺的伯胺、叔胺和季胺来源

胺有可能因多种原因出现在生产工艺中。原料药(或原料药的降解产物)、中间体或起始物料有可能含有仲胺或叔胺基团。叔胺和季胺亦有可能被有意加入作为试剂或催化剂。

所有这些类别的胺均可能与亚硝酸或其它亚硝化试剂反应生成亚硝胺。

酰胺类溶剂在特定反应条件下易于降解,它们是另一种仲胺来源。例如,在高温条件下反应较长时间时,N,N-二甲基甲酰胺可能降解为二甲胺,二甲胺可与亚硝酸反应形成NDMAN-二甲基亚硝胺,见图2)。N-甲基吡咯烷酮,N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二乙基乙酰胺亦有类似的降解途径,会形成仲胺,仲胺可与亚硝酸反应形成亚硝胺类杂质。仲胺亦可能在酰胺类溶剂中作为杂质出现。例如,二甲胺可能作为杂质存在于 N,N-二甲基甲酰胺中,它可与亚硝酸反应形成 NDMA

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图2. 由N,N-二甲基甲酰胺形成NDMA

用作原料药合成试剂的叔胺和季胺可能含有其它胺类杂质。叔胺如三乙胺被证明会含有低水平其它仲胺(如二丙胺和异丙基乙胺)。仲胺和季胺可能会作为季胺的脱烷基杂质或降解产物出现。例如,常用的转相催化剂,四丁基溴化铵,可能含有三丁胺和二丁胺杂质。可能会导致原料药受亚硝胺污染的胺杂质水平依与工艺有关,应由各原料药生产商来确定。

前面所提到的来源并不完全,因为胺试剂可用于介导多种合成转化。生产商应评估其它含有胺基的试剂是否有形成亚硝胺的可能性。

3、供应商的原料受污染

如果从供应商处采购的原料,包括起始物料和原料,受到污染,也可能会引入亚硝胺杂质。FDA已发现因为该根本原因而受到污染的情况有:

l  新鲜溶剂(邻二甲苯、甲苯和二氯甲烷)从供应商处运输(例如,不同贮罐之间转移)时被污染,发生亚硝胺污染。

l  亚硝酸钠是某些起始物料中的已知杂质(例如,叠氮化钠),可能会出现并在酸性环境下与胺反应生成亚硝胺。受到亚硝酸盐污染的原料如亚硝酸钾可能含有亚硝酸盐杂质。可以容许的亚硝酸盐杂质的量取决于工艺,应由各原料药生产商决定。

l  有些原料和新鲜溶剂如甲苯中已报道含有仲胺或叔胺杂质。

l  如果生产场所有其它工艺会产生亚硝胺类杂质,则起始物料或外购中间体的生产可能有交叉污染的风险。

了解原料供应链对于防止污染来说是非常重要的。例如,原料药生产商可能并不了解其从供应商采购的原料或起始物料的亚硝胺污染情况;自己的生产工艺一般不易形成亚硝胺的生产商可能意识不到其外购的原料可能会在生产或运输过程中已被杂质污染。

4、回收溶剂、催化剂和试剂作为污染来源

回收物料如溶剂、试剂和催化剂可能会因为有残留胺(例如,三甲胺或二异丙基乙胺)而具有亚硝胺杂质存在的风险。如果回收工艺涉及到淬灭步骤(即,用亚硝酸分解残留的叠氮化物),在溶剂回收过程中则有可能形成亚硝胺。如果这些亚硝胺的沸点或溶解特性与被回收物料相似,则有可能进入回收物料中,具体依回收工艺和后续精制步骤而不同(例如,水洗或蒸馏)。这会进一步增加物料回收中的污染风险。因此,有些使用含“低”风险工艺生产的原料药的药品被发现受到污染。FDA已发现因为该根本原因而受到污染的情况有:

一个生产场所可能采用多个合成工艺生产同一原料药,使用相同的溶剂。如果这些合成工艺中有任何一步会产生亚硝胺或含有胺的前体,则送去回收的溶剂就有风险。使用来自不同工艺或不同生产线的混合回收溶剂而不加控制和监测可能引入亚硝胺类杂质。如果一种回收溶剂受到此种方式的污染,然后再用于生产一种原料药,即使该原料药的合成路线正常情况下并不容易形成亚硝胺,该原料药亦会受到污染。

原料回收(例如溶剂、试剂和催化剂)通常会外包给第三方合同生产商。如果第三方回收场所未曾收到关于其处理的原料成分的足够具体的信息,仅依赖于常规的回收工艺,则原料回收工序外包可能会有风险。

如果不同客户,不同原料之间未对设备进行足够的清洁,或者没有经过验证足以清除每种受关注的杂质,则原料有可能被污染。有报道发现邻二甲苯和甲苯在回收过程中因清洁不足,并且不同客户的物料共用了贮存设备而受到污染。如果在合并来自不同客户的物料以进行回收之前没有采取避免亚硝胺污染的预防措施,清洁程序不充分以及未经过验证亦可能导致交叉污染。例如,在第三方合同生产商的工厂,催化剂三正丁基氯化锡(用作三正丁基叠氮化锡的来源)因为与来自不同客户的同一催化剂合并而受到污染。

5、淬灭工艺作为亚硝胺污染的来源

如果直接在反应液中执行淬灭操作(即,将亚硝酸加入反应液降解残留的叠氮化合物)会有形成亚硝胺的风险。这种操作会让亚硝酸与生产工艺中所用原料中的残留胺直接接触。如果没有足够的清除或精制操作,或者清除所讨论的特定杂质的操作没有优化,则亚硝胺杂质可能会被带入后续步骤;而一旦引入,这些杂质就可能会污染整个下游工艺。即使淬灭工艺在主反应液以外执行,如果被污染的回收物料被引入了主工艺,还是会存在风险。

6、缺少工艺优化和控制

另一个亚硝胺杂质的可能形成来源是在反应条件(如温度、pH 值或加入试剂、中间体或溶剂的顺序)控制不当或控制不良时缺少对原料药生产工艺的优化。FDA 发现有时在同一原料药同一生产场所,不同批次之间甚至不同处理设备之间的反应条件差异很大。

上述多个亚硝胺污染的根本原因均可能会在同一原料药工艺中发生。因此,有必要采用多种策略识别出可能的污染来源。原料药纯度、鉴别和已知杂质的典型常规检测(例如HPLC)不可能检出存在的亚硝胺杂质。另外,每种失败模式均可能导致同一生产商、同一工艺生产的原料药在不同批次中有不同数量、不同种类亚硝胺,以至于出现在有些批次中但不是全部批次中检出污染的情况。

FDA已识别出7种亚硝胺类杂质,理论上它们都有可能出现在药品中:NDMAN-二甲基亚硝胺)、NDEAN-亚硝基二乙胺)、NMBAN-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸)、NIPEAN-亚硝基异丙基乙胺)、NDIPAN-亚硝基二异丙胺)、NDBAN-亚硝基二丁胺)和NMPAN-亚硝基甲基苯胺)(见图3)。其中5种(NDMANDEANMBANIPEANMPA已在原料药或制剂中实际检出。

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3. 原料药和药品中7个潜在亚硝胺类杂质的化学结构


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