FDA人用药中亚硝胺类杂质的控制:给制剂生产商的建议

来源:FDA官网,发布时间:20200901日】

 

制剂生产商应进行风险评估,以确定药品中亚硝胺类杂质存在的可能性。 风险评估应涉及与原料药生产商的合作,以帮助确定原料药的合成路线或原料药生产的其他工艺条件会使药品面临亚硝胺类杂质的风险。风险评估还应包括对可能在药品生产或存储过程中引入亚硝胺类杂质的任何途径(包括降解)的评估。如果风险评估确定不存在亚硝胺类杂质的可能性,则无需采取进一步措施。

如果确定药品中存在亚硝胺类杂质风险,则应使用灵敏且经过适当验证的方法对批次进行确认性检测。如果检测到亚硝胺类杂质,生产商应调查根本原因并在生产过程中进行更改以减轻或减少亚硝胺杂质的形成。

1、药品中亚硝胺类杂质的控制

根据21 CFR 211.84的要求,制剂生产商必须在使用前检测所有引入成分的代表性样品,包括大量有风险的原料药。 为了满足21 CFR 211 E部分中的CGMP规定并与ICH Q10(药品质量体系,20094月)保持一致,制剂生产商应继续检测原料药批次,直到他们确认原料药供应商可以始终如一地生产出亚硝胺水平在可接受摄入量限度的原料药。

制剂生产商在设计控制策略时,应评估在使用高风险原料药的生产过程中是否存在亚硝酸盐。他们还应该评估在药品的有效期内是否可能在药品中形成亚硝胺类杂质。如果通过可避免的外源将亚硝胺引入药物产品,生产商应消除污染源。

如果检测到亚硝胺类杂质超出定量限,生产商应制定策略以确保亚硝胺水平维持在可接收摄入的限度内。控制策略应包括已确定的亚硝胺标准限度。当由于原料药结构、原料药的合成路线、原料药或药品的生产过程而必然引入亚硝胺时,也建议采用这种控制策略。鉴于亚硝胺类杂质及其在药物中存在的不确定性,应对每批进行放行检测。替代方法应得到足够的过程理解和足够的统计控制的证据支持,并应在实施之前作为补充资料提交给FDA

如果亚硝胺类杂质含量不合格的药品批次已经销售,则制剂生产商应联系FDA,以便FDA可以确定特定药品的监管措施。制剂生产商不得放行任何批次的亚硝胺类杂质含量达到或高于推荐的可接受摄入量限度的药品。如果召回,生产商应与代理商联系。根据《联邦食品药品和化妆品法》(FDC法案)第501条的规定,未按照CGMP进行生产、加工、包装或贮存以确保该药物符合某些质量和纯度标准的药品被视为掺假。FDA有权预防或减轻药物短缺时,可以行使监管决定权。


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