PIC/S备忘录—评估QRM实施

时间：2021-03-29　

【来源：PIC/S官网】

2021年01月19日，国际药品检查组织（PIC/S）更新了四篇检查相关的备忘录：

— 公用系统检查备忘录（PI 009-4 Aide Memoire on Utilities）

— 生物技术检查备忘录（PI 024-3 Aide Memoires on Biotech）

— 包装检查备忘录（PI 028-2 Aide Memoire on Packaging）

— 评估QRM实施备忘录（PI 038-2 Aide Memoire on Assessment of QRM Implementation）

以下介绍《评估QRM实施备忘录》的主要内容：

生产许可证持有人生产药品必须确保其适合其预期用途、符合上市许可证（MA）的要求，并且不会因安全性、质量或功效不足而使患者处于危险之中。达到这一质量目标是高级管理层的责任，需要公司许多不同部门和各个级别的员工、公司的供应商和分销商的参与和承诺。为了可靠地达到质量目标，必须有一个经过全面设计和正确实施的质量保证（QA）系统，其中应包括良好生产规范（GMP），以及质量控制（QC）和质量风险管理（QRM）。应该对其进行充分记录并对其有效性进行监控。

质量风险管理是评估、控制、沟通和审查药品质量风险的系统过程。它既可以主动应用，也可以追溯应用。质量风险管理体系应确保：

- 对质量风险的评估是基于科学知识、过程经验的，并最终与患者的保护相关联；

- 质量风险管理过程的工作力度、正式程度和文件记录与风险水平相称。

《ICH Q9：质量风险管理》于2009年01月15日引入PIC/S GMP指南。实施ICH Q9的主要目标是改善制药行业和监管环境中基于风险的方法/质量风险管理原则的实施。

本文的目的是在监管检查期间协助GMP检查员评估行业中QRM的实施情况。在其他GXP检查中（也适用类似QRM的原则），本备忘录的部分内容也可能有用（进行适当的修改）。QRM 方面应成为所有GMP检查计划和内容（包括制剂和API）的组成部分。该单独的备忘录的存在并不意味着要对QRM系统进行专门的检查。

本备忘录使用时应考虑以下通用建议：

- 在检查期间，要求安排有专门的时间审核QRM系统。

- 在一般检查期间，不需要安排单独时间对QRM进行检查，但检查员应能够审核公司是如何整合QRM的。

- 参考PIC/S GMP指南。

1、整体系统

这一部分的目的是确定公司可以在多大程度上证明其拥有将QRM原则整合到其运营系统中的系统方法，并得到了高级管理层的认可和积极支持。

QRM不应作为独立于QA的系统，它应该完全嵌入QA或者QM系统。

QRM流程一般包括几个步骤：

- 流程作图识别所有输入、输出和现有控制措施；

- 风险评估（包括风险识别、风险分析和评估）；

- 风险控制（包括风险降低和风险接受）；

- 沟通（即残留风险应与监管方和客户进行沟通）；

- 定期审核风险。

这些问题要收集证据证明：

- QRM的使用是有计划的；

- QRM程序的关键要素是清楚规定和记录的；

- 高级管理层为QRM提供了可见支持；

- QRM的关键结果会沟通给高级管理层并由其作出反应。

• 关键指标和相关问题

  1）是否一份高度受控的文件说明公司的QRM方针和方法？

  2）该文件的关键属性是否描述了以下方面：

  - 有什么证据表明高级管理层对该程序的承诺？

  - 是否规定参与QRM程序的关键人员的职责和职能？

  - QRM活动的范围、规划和时间计划是否有组织？

  - QRM活动有效性是否受到监测、评估和审核？

  - QRM活动是否有批准和沟通？

  - QRM原则是否结合至GMP培训中？

  - 直接参与QRM活动的员工的培训要求是否确定和传达？

  - 是否选择并应用了QRM方法学？

  - QRM是否整合到质量体系内包括程序变更管理？

  3）是否有系统确保药品质量风险受到：

  - 评估？

  - 控制？

  - 沟通？

  - 作为日常质量管理评审流程的一部分进行审核？

   

  2.QRM应如何实施的期望

  QRM流程的工作力度、正式程度和文件记录应与风险水平相称。检查期间对QRM原则应用的正式程度和深度期望取决于环境和所检查的操作。风险管理流程的结论应经过论证并有文件记录。

   

  这一部分旨在收集适用以下一般原则的证据：

  - 任何有价值的风险评估都是基于被评估过程的科学知识和经验。评估已识别和已分析风险的基础由对患者的风险进行定义的：

        - 应有风险缓解的有效性证据；

        - 如果忽略了特定的风险要素，则应有恰当的理由支持；

        - 有证据支持所做决策。

  - 如果评估基于以下内容，则可能得出不当结论：

        - 未经论证的假设；

        - 风险识别不完整或信息不充分；

        - 缺乏所评估过程的相关经验，和/或不当使用风险评估工具。

  - 在评估中使用外部资源可能会有所帮助，但是

        - 仅依赖于此可能会导致不当结论，或缺乏评估所有权；

        - 检查员应仔细评估所有外包QRM要素，不鼓励公司将其QRM工作全部外包给顾问；

        - 负责评估活动的人员应始终充分参与风险评估并承担风险评估的责任。

   

  除了质量风险评估以外，检查员应谨慎审核包括含有其它风险相关业务的评估（例如，环境、职业健康和安全）。尽管这些因素在整体意义上很重要，但存在影响质量的危险。

   

• 关键指标和相关问题

  1）质量风险管理系统是否确保评估质量风险：

  - 是基于对风险的系统识别吗？

  - 识别了所有合理预期的风险？

  - 是否考虑当前的科学知识和所有忽略的风险要素均是基于科学知识和证据？

  - 风险缓解是否以系统性方式执行，并有恰当证据支持？

  - 是否考虑了被评估过程的经验？

  - 是否未包括任何未经论证的假设？

  - 是否由经过培训的有经验的员工使用相关的风险评估工具执行评估？

  - 最终是否与患者保护有关联？

  - 确保关键步骤和决策均有与风险水平相称的正式程度的文件记录？

  - 是否对适用性和有效性进行定期审核？

  - 预先、回顾性还是被动（适当时）执行？

  - 确保如果对评估进行了修订，该变更是否可见和可追溯？

  - 任何涉及外部资源的情况均是帮助/建议方式而不是直接执行？

  - 是否维护了本公司知识渊博员工所有权的正确平衡？

  - 是否有协议？如果将QRM要素交由外包公司执行，公司是否对受托方的能力进行了充分评估？

  - 风险评估执行是否足够早，以在主动使用风险评估的情况下适当缓解风险？

  - 是否支持持续改进？

  - 风险是否降低至可接受水平？

  - 风险评估的结论是否反映出患者风险水平？

  - 是否识别了质量风险管理过程的工作力度、正式程度和文件记录并与风险水平相称？

   

  3.期望QRM实施的特定领域和活动

  以下部分是合理预期看到QRM原则应用于识别、优先排序和缓解风险的活动。GMP附录20（QRM潜在应用）为实施提出了建议。本备忘的本部分意在给检查员提供指导。

  - 应有证据证明QRM实施程度的领域。根据实施成熟度，可发现QRM总体缺失、部分缺失、极度缺失、不正确使用或全面实施。

  - 风险管理/评估范围恰当程度，未被用于推翻GMP及其它法规要求。

   

• 关键指标和问题

  1）公司使用ICH Q9中建议的QRM潜在应用到何种程度？

  2）控制程序中是否包括引用内容，或公司是否可解释QRM原则是如何结合到质量体系的？

  3）以下操作领域是应该找到QRM原则实施证据的例子：

  - 偏差，OOS结果，调查和CAPA

  - 投诉和召回

  - 变更控制

        - 引入新的产品或生产工艺

        - 方法和产品转移

        - 设施和设备变更

  - 取样方法和检测方法

  - 供应商确认和原料供应链稳健性和供应链可追溯性

  - 验证和确认

  - 外包和供应链稳健性

  - 再加工和返工

  - 中间过程监控

  - 校正和维护

  - 贮存和分发条件

  - 审计计划

  - 定期审核产品、工艺和程序

  4）是否有证据证明 QRM 被不当使用，如：

  - 证明不符合法规要求和承诺。

  - 将属于上述类别的批次放行销售，或证明批次偏差增加了患者的安全风险。

   

  4.残留风险审核

  在实施之后，公司应该对其风险评估的现行情况及风险管理计划的结果执行定期审核，并进行沟通和记录。本备忘的本部分是寻找证据证明有日常审核，和在有重大变更或发现新信息时激活风险评估及相关管理计划审核的机制。

   

  管理审评的模型在ICH Q10中有提供。风险登记或等同方法可用于帮助公司和检查员进行审核。

   

• 关键指标和相关问题

  1）是否有稳健的系统确保真正按风险评估中出现的方式实施了所有风险降低措施（通过缓解或回避）？

  2）单个风险评估及其结果是否经过审核、控制并定期重新对其是否现行适用进行重新评估？它们是否与持续环境和控制相关？如果有来自投诉、调查、变更控制等的重大变更或新信息，是否有机制激发对风险评估和管理计划的审核？

  3）风险管理计划的审核是否有效，例如是否包括以下：

  - 频次

  - 职责

  - 文件记录的正式程度适合于审核的水平

  - 结果的可视度和沟通

  - 建议和跟踪

   

  5.QRM活动的审核和改进

  实施后，公司应就QRM系统完全整合到其活动中的程度，有效管理和实施的范围进行定期审核、沟通和记录，并促进系统的持续改进。

  管理审评的模型在ICH Q10中已提供。

   

• 关键指标和相关问题

  1）QRM流程是否会被定期审核和触发审核？

  2）QRM系统的审核是否有效，例如是否包括以下：

  - 频次

  - 规定的职责

  - 文件记录的正式程度适合于审核的水平

  - 结果的可视度和沟通

  - 建议和跟踪

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